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  • Nature子刊:昼夜节律对肾脏疾病有何影响?
  • 日期:2019-10-06   点击:   作者:admin   来源:未知   字体:[ ]

  机体的多种生理功能都具有明显的昼夜节律,肾脏也不例外。那么,破坏昼夜节律对肾脏病发生、发展有何影响呢?Nature reviews Nephrology近日发表了一篇文章就此进行了全面总结。

  肾脏昼夜节律。肾脏内在生物钟调节肾血流量(RPF),肾小球滤过率(GFR),足细胞和肾小管细胞,导致尿量昼夜节律。肾脏外部生物钟(包括营养,激素,体温和神经系统活动)与肾脏内在生物钟同步。CCD:皮质集合管;CNT:接合小管;DCT:远曲小管;PCT:近曲小管;PST:近端小管直部;TAL:升支粗段

  核心生物钟改变可导致组织纤维化(表1),如编码酪蛋白激酶I-ε的基因突变——核心生物钟重要调节因子——可导致小鼠严重心脏和肾脏纤维化,出现肾功能不全和过早死亡。此外,间接证据表明分子钟(molecular clock)在纤维化恶化和修复过程中发挥重要作用,如Clock缺陷小鼠单侧输尿管梗阻引起的TGFβ依赖性肾纤维化比野生型小鼠更重。这些小鼠纤维化增加的原因为Cox2表达升高,可给予COX2抑制剂塞来昔布治疗缓解。因此,Clock可通过控制COX2表达而对肾纤维化具有保护作用。而醋酸脱氧皮质酮处理可导致野生型动物肾脏炎症和纤维化程度高于ClockΔ19等位基因小鼠,表明Clock在高血压模型中可加剧肾纤维化。这两种小鼠模型肾纤维化中Clock的作用不同,可能是由于盐对分子钟的直接影响,另外,两种小鼠品种的遗传背景差异也可能有一定的影响。

  实际上,高盐处理可改变多个核心生物钟组成部分的表达,从而使核心生物钟基因在肾脏表达与环境之间建立了一定联系。高盐饮食的大鼠,Bmal1峰值表达时间延迟数小时,并且Cry1和Per2在肾髓质表达完全丧失,而在肾皮质无影响——受皮质-髓质渗透梯度影响。因此,通过盐摄入或其他梯度调节剂调整皮质-髓质渗透梯度可能有助于调整核心生物钟基因表达,继而调节纤维化机制。

  肾结石是泌尿系统最常见的疾病之一,可导致多种并发症。由尿液盐过饱和形成结晶所致。过饱和度主要受尿液中溶质浓度影响,具有昼夜节律,即白天最高,夜间最低。尿液中离子浓度受尿液排泄率和尿量影响——具有昼夜节律。此外,尿pH也可调节盐过饱和度,影响结石形成风险,且具有昼夜节律。总体而言,在清晨尿液浓度较高,酸性更强,故肾结石形成风险较高。相应的干预措施,如睡前喝一杯水或在夜间补充柠檬酸盐碱化尿液,可能会降低结石形成风险,但尚未在前瞻性试验中进行评估。

  虽然肾小球肾炎是临床上常见的肾脏疾病,但有关昼夜节律对该类患者临床结局的影响却知之甚少。肾病综合征患者(包括膜性肾病)蛋白尿具有昼夜节律性:16:00左右患者尿蛋白排泄量最高,03:00排泄量最低,且独立于GFR。肾病综合征患者血压昼夜节律也显著受损,成人和儿童IgA肾病结局受血压昼夜节律显著影响。此外,血钠水平与肾病综合征患者平均24小时动态血压相关,因此控制血钠可能对肾病综合征的治疗至关重要。

  慢性肾脏病患者受肾病综合征、纤维化、高血压和其他因素影响,多种肾功能的昼夜节律都被破坏。虽然目前有关肾功能昼夜节律控制与CKD进展的相关性尚不明确,但明确的是高血压是CKD进展的重要标志物和/或危险因素之一。

  血液透析或腹膜透析患者多种肾功能的昼夜节律遭受干扰,可能会导致多种症状和并发症,如褪黑激素分泌失调。研究显示,夜间血液透析可改善褪黑素水平和睡眠质量,从而改善透析患者生活质量。

  肾移植也与改善终末期肾病患者生活质量相关,但这种影响似乎与昼夜节律变化无关,或者至少无褪黑素分泌,血压节律和睡眠变化。

  目前有关血压昼夜节律性的机制有多种假设,特别是夜间血压下降以及高血压患者节律丧失。常见的假设是,高血压患者的夜间血压升高可维持尿钠排泄,清除白天未排出的钠。研究显示,尽管大鼠单侧肾切除并未改变钠,钾和水排泄的昼夜节律,但人体单侧肾切除可导致血压节律改变,表明肾脏排钠能力急性降低可影响血压节律。

  人体研究显示,血压控制受给药时间影响,夜间给予降压药比早晨给药更能有效控制血压。观察性研究亦证实了该相关性,如睡前服用降压药可提高血压控制,而非杓型CKD患者在睡前服用缬沙坦控制血压的有效性优于早晨服用。此外,高血压和CKD患者睡前服用至少一种降压药可降低血压和心血管事件风险,延缓CKD进展,降低白蛋白尿、血糖和血脂水平。红姐报码室开奖结果网无错九肖公式规律


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